《Cancer Communications》

影響因子：24.9

期刊ISSN：2523-3548

分區：在中科院升級版分區表中，該刊分區信息為大類學科醫學1區，小類學科腫瘤學1區，且為 TOP 期刊。

出版周期：Monthly

發文量：133/年（2025年）

自引率：1.50%

平均審稿速度：4 Weeks

一、 研究背景

TOPK（T-LAK 細胞來源的蛋白激酶）作為一類絲氨酸 / 蘇氨酸激酶，現有文獻已證實其在黑色素瘤、結直腸癌、乳腺癌等多種實體瘤中呈異常高表達狀態，通過激活 ERK、STAT3 等下游信號通路，直接驅動腫瘤細胞惡性增殖、侵襲遷移及治療耐藥，是gong認的促癌激酶與潛在治療靶點。但當前研究多聚焦于腫瘤細胞內在的致癌機制，wan全忽略了 TOPK 在腫瘤微環境免疫細胞中的表達特征與調控功能，尤其在主導抗腫瘤效應的 CD8? T 細胞中，其作用仍處于未闡明的研究空白。

臨床層面，黑色素瘤作為免疫原性強的惡性腫瘤，以 PD-1/CTLA-4 抑制劑為代表的免疫檢查點阻斷療法已顯著改善患者預后，但約 60% 晚期患者仍會出現原發或繼發耐藥，核心原因之一是腫瘤微環境中 CD8? T 細胞發生耗竭、細胞毒性功能受損。現有免疫治療難以wan全逆轉 T 細胞功能抑制，亟需挖掘調控 CD8? T 細胞功能的新型免疫檢查點分子，以突破臨床治療瓶頸。

基于 TOPK 的促癌作用、免疫領域的研究空白，以及黑色素瘤免疫治療耐藥的臨床難題，該篇文章立足腫瘤免疫微環境視角，系統解析 TOPK 在黑色素瘤浸潤 CD8? T 細胞中的表達模式與免疫調控機制，旨在明確 TOPK 是否為限制 T 細胞抗腫瘤功能的關鍵節點，為開發新型免疫增敏策略、克服臨床耐藥提供理論依據與靶點方向。

二、 研究目的

1) 闡明TOPK在CD8+ T細胞中的表達模式和免疫調節功能。

2) 揭示TOPK調控CD8+ T細胞功能的分子機制。

3) 評估靶向TOPK作為增強T細胞免疫治療策略的潛力。

三、 研究結果

1、 黑色素瘤浸潤CD8? T細胞的一個亞群表達TOPK，且與效應功能因子減少相關

研究人員通過對黑色素瘤患者腫瘤樣本的單細胞RNA測序數據分析，研究鑒定出一個TOPK?腫瘤浸潤CD8? T細胞亞群，該亞群在黑色素瘤中的比例高于正常淋巴結，且表現出受抑制的細胞毒性和細胞因子程序。與TOPK?亞群相比，TOPK? CD8? T細胞中效應功能因子TNF、PRF1、GZMB和共受體CD8A的mRNA豐度顯著較低。多重免疫熒光顯示，腫瘤浸潤CD8? T細胞中的TOPK表達水平隨黑色素瘤病理分級的增加呈顯著上升趨勢。在小鼠皮下腫瘤模型中，TOPK在腫瘤浸潤CD8? T細胞中富集，且TOPK?CD8? T細胞產生IFN-γ的能力顯著低于TOPK?CD8? T細胞。

2、 TOPK缺失增強CD8? T細胞的抗腫瘤效應功能

研究人員在黑色素瘤小鼠模型中，Topk全局敲除（Topk?/?）小鼠和CD8? T細胞特異性敲除（Cd8?CreTopk?/?）小鼠均表現出顯著降低的腫瘤生長速率、體積和重量。與野生型對照組相比，Topk缺失的腫瘤浸潤CD8? T細胞表現出顯著增強的效應細胞因子IFN-γ和TNF-α分泌能力以及更高的GzmB表達和CD69表達。研究人員進一步通過過繼轉移實驗證實，接受Topk?/? CD8? T細胞的小鼠比接受野生型細胞的小鼠表現出更慢的腫瘤生長和更小的腫瘤體積。

3、 TOPK缺失重塑腫瘤浸潤CD8? T細胞的轉錄譜

研究人員通過磷酸化微陣列分析發現，TOPK缺失與T細胞激活和效應功能關鍵蛋白LCK、ZAP-70、IKK-β和Myc的磷酸化增加有關。KEGG通路富集分析顯示，MAPK、Ras和PI3K-AKT信號通路在Topk缺失的細胞中顯著上調。RNA-seq分析發現，TOPK缺陷的CD8? T細胞表現出效應基因表達升高、耗竭相關基因表達降低的特征。對腫瘤浸潤淋巴細胞的單細胞測序分析揭示，Cd8?CreTopk?/?小鼠腫瘤中效應和激活程序增加，耗竭和功能障礙程序減少，且腫瘤微環境中的免疫相互作用增強。

4、 TOPK通過抑制IRF5表達調節CD8? T細胞功能

研究人員通過RNA-seq分析顯示，轉錄因子IRF5在TOPK-KO Jurkat細胞中表達水平較高。Western Blot結果證實，在TOPK-KO Jurkat細胞和Topk?/?小鼠CD8? T細胞中，IRF5蛋白水平均顯著增加。在人CD8? T細胞中，TOPK過表達會損害細胞毒性功能和細胞因子分泌，而IRF5的共表達可逆轉這種抑制效應。

5、 靶向TOPK與PD-1阻斷具有協同抗腫瘤作用

研究人員使用TOPK抑制劑（HI-TOPK-032）與抗PD-1抗體聯合治療，結果表明，比單獨使用任一療法能更有效地抑制腫瘤生長。聯合治療組中小鼠的腫瘤浸潤CD8? T細胞中IFN-γ和TNF-α的分泌顯著增加。此外，TOPK抑制劑在體外增加了CD8? T細胞介導的細胞毒性反應。

四、 研究結論

該篇研究系統揭示了TOPK在黑色素瘤微環境中調控CD8? T 細胞抗腫瘤免疫的關鍵作用與分子機制。研究證實，黑色素瘤浸潤 CD8? T 細胞中TOPK 高表達與效應功能抑制密切相關；CD8? T 細胞特異性 TOPK 敲除可顯著增強細胞毒性與細胞因子分泌，進而強化抗腫瘤免疫應答。機制上，TOPK 通過下調 IRF5表達抑制 CD8? T 細胞功能；TOPK 抑制劑與抗 PD-1聯合應用可發揮協同抗腫瘤效應。該篇研究將TOPK鑒定為調控 CD8? T 細胞功能的新型免疫檢查點，為優化腫瘤免疫治療提供了全新靶點與策略。