《Cancer Communications》

影響因子：24.9

期刊ISSN：2523-3548

分區(qū)：在中科院升級(jí)版分區(qū)表中，該刊分區(qū)信息為大類學(xué)科醫(yī)學(xué)1區(qū)，小類學(xué)科腫瘤學(xué)1區(qū)，且為 TOP 期刊。

出版周期：Monthly

發(fā)文量：133/年（2025年）

自引率：1.50%

平均審稿速度：4 Weeks

一、 研究背景

TOPK（T-LAK 細(xì)胞來(lái)源的蛋白激酶）作為一類絲氨酸 / 蘇氨酸激酶，現(xiàn)有文獻(xiàn)已證實(shí)其在黑色素瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤中呈異常高表達(dá)狀態(tài)，通過(guò)激活 ERK、STAT3 等下游信號(hào)通路，直接驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞惡性增殖、侵襲遷移及治療耐藥，是gong認(rèn)的促癌激酶與潛在治療靶點(diǎn)。但當(dāng)前研究多聚焦于腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的致癌機(jī)制，wan全忽略了 TOPK 在腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞中的表達(dá)特征與調(diào)控功能，尤其在主導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)的 CD8? T 細(xì)胞中，其作用仍處于未闡明的研究空白。

臨床層面，黑色素瘤作為免疫原性強(qiáng)的惡性腫瘤，以 PD-1/CTLA-4 抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已顯著改善患者預(yù)后，但約 60% 晚期患者仍會(huì)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥，核心原因之一是腫瘤微環(huán)境中 CD8? T 細(xì)胞發(fā)生耗竭、細(xì)胞毒性功能受損。現(xiàn)有免疫治療難以wan全逆轉(zhuǎn) T 細(xì)胞功能抑制，亟需挖掘調(diào)控 CD8? T 細(xì)胞功能的新型免疫檢查點(diǎn)分子，以突破臨床治療瓶頸。

基于 TOPK 的促癌作用、免疫領(lǐng)域的研究空白，以及黑色素瘤免疫治療耐藥的臨床難題，該篇文章立足腫瘤免疫微環(huán)境視角，系統(tǒng)解析 TOPK 在黑色素瘤浸潤(rùn) CD8? T 細(xì)胞中的表達(dá)模式與免疫調(diào)控機(jī)制，旨在明確 TOPK 是否為限制 T 細(xì)胞抗腫瘤功能的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，為開發(fā)新型免疫增敏策略、克服臨床耐藥提供理論依據(jù)與靶點(diǎn)方向。

二、 研究目的

1) 闡明TOPK在CD8+ T細(xì)胞中的表達(dá)模式和免疫調(diào)節(jié)功能。

2) 揭示TOPK調(diào)控CD8+ T細(xì)胞功能的分子機(jī)制。

3) 評(píng)估靶向TOPK作為增強(qiáng)T細(xì)胞免疫治療策略的潛力。

三、 研究結(jié)果

1、 黑色素瘤浸潤(rùn)C(jī)D8? T細(xì)胞的一個(gè)亞群表達(dá)TOPK，且與效應(yīng)功能因子減少相關(guān)

研究人員通過(guò)對(duì)黑色素瘤患者腫瘤樣本的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)分析，研究鑒定出一個(gè)TOPK?腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8? T細(xì)胞亞群，該亞群在黑色素瘤中的比例高于正常淋巴結(jié)，且表現(xiàn)出受抑制的細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子程序。與TOPK?亞群相比，TOPK? CD8? T細(xì)胞中效應(yīng)功能因子TNF、PRF1、GZMB和共受體CD8A的mRNA豐度顯著較低。多重免疫熒光顯示，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8? T細(xì)胞中的TOPK表達(dá)水平隨黑色素瘤病理分級(jí)的增加呈顯著上升趨勢(shì)。在小鼠皮下腫瘤模型中，TOPK在腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8? T細(xì)胞中富集，且TOPK?CD8? T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的能力顯著低于TOPK?CD8? T細(xì)胞。

2、 TOPK缺失增強(qiáng)CD8? T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)功能

研究人員在黑色素瘤小鼠模型中，Topk全局敲除（Topk?/?）小鼠和CD8? T細(xì)胞特異性敲除（Cd8?CreTopk?/?）小鼠均表現(xiàn)出顯著降低的腫瘤生長(zhǎng)速率、體積和重量。與野生型對(duì)照組相比，Topk缺失的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8? T細(xì)胞表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的效應(yīng)細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α分泌能力以及更高的GzmB表達(dá)和CD69表達(dá)。研究人員進(jìn)一步通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證實(shí)，接受Topk?/? CD8? T細(xì)胞的小鼠比接受野生型細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出更慢的腫瘤生長(zhǎng)和更小的腫瘤體積。

3、 TOPK缺失重塑腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8? T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜

研究人員通過(guò)磷酸化微陣列分析發(fā)現(xiàn)，TOPK缺失與T細(xì)胞激活和效應(yīng)功能關(guān)鍵蛋白LCK、ZAP-70、IKK-β和Myc的磷酸化增加有關(guān)。KEGG通路富集分析顯示，MAPK、Ras和PI3K-AKT信號(hào)通路在Topk缺失的細(xì)胞中顯著上調(diào)。RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，TOPK缺陷的CD8? T細(xì)胞表現(xiàn)出效應(yīng)基因表達(dá)升高、耗竭相關(guān)基因表達(dá)降低的特征。對(duì)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序分析揭示，Cd8?CreTopk?/?小鼠腫瘤中效應(yīng)和激活程序增加，耗竭和功能障礙程序減少，且腫瘤微環(huán)境中的免疫相互作用增強(qiáng)。

4、 TOPK通過(guò)抑制IRF5表達(dá)調(diào)節(jié)CD8? T細(xì)胞功能

研究人員通過(guò)RNA-seq分析顯示，轉(zhuǎn)錄因子IRF5在TOPK-KO Jurkat細(xì)胞中表達(dá)水平較高。Western Blot結(jié)果證實(shí)，在TOPK-KO Jurkat細(xì)胞和Topk?/?小鼠CD8? T細(xì)胞中，IRF5蛋白水平均顯著增加。在人CD8? T細(xì)胞中，TOPK過(guò)表達(dá)會(huì)損害細(xì)胞毒性功能和細(xì)胞因子分泌，而IRF5的共表達(dá)可逆轉(zhuǎn)這種抑制效應(yīng)。

5、 靶向TOPK與PD-1阻斷具有協(xié)同抗腫瘤作用

研究人員使用TOPK抑制劑（HI-TOPK-032）與抗PD-1抗體聯(lián)合治療，結(jié)果表明，比單獨(dú)使用任一療法能更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)。聯(lián)合治療組中小鼠的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8? T細(xì)胞中IFN-γ和TNF-α的分泌顯著增加。此外，TOPK抑制劑在體外增加了CD8? T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)。

四、 研究結(jié)論

該篇研究系統(tǒng)揭示了TOPK在黑色素瘤微環(huán)境中調(diào)控CD8? T 細(xì)胞抗腫瘤免疫的關(guān)鍵作用與分子機(jī)制。研究證實(shí)，黑色素瘤浸潤(rùn) CD8? T 細(xì)胞中TOPK 高表達(dá)與效應(yīng)功能抑制密切相關(guān)；CD8? T 細(xì)胞特異性 TOPK 敲除可顯著增強(qiáng)細(xì)胞毒性與細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而強(qiáng)化抗腫瘤免疫應(yīng)答。機(jī)制上，TOPK 通過(guò)下調(diào) IRF5表達(dá)抑制 CD8? T 細(xì)胞功能；TOPK 抑制劑與抗 PD-1聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。該篇研究將TOPK鑒定為調(diào)控 CD8? T 細(xì)胞功能的新型免疫檢查點(diǎn)，為優(yōu)化腫瘤免疫治療提供了全新靶點(diǎn)與策略。